肝炎，乙型，慢性；治疗；预防；指南
流行病学和预防
1.流行病学
HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据WHO报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，非洲地区和西太平洋地区占68%[1]。全球每年约有88.7万人死于HBV感染，其中肝硬化和原发性肝细胞癌（Hepatocellularcarcinoma）的病死率分别占30%和45%。东南亚和西太平洋地区一般人群的HBsAg流行率分别为2%（万例）和6.2%（1.15亿例）。亚洲HBV地方性流行程度各不相同，多数亚洲地区为中至高流行区，少数为低流行区。年，中国疾病预防控制中心（CDC）对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%[2]，与年比较，分别下降了96.7%、91.2%和55.1%。据估计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约万例，其中CHB患者约万～万例[3]。
HBV经母婴、血液（包括皮肤和黏膜微小创伤）和性接触传播。在我国以母婴传播为主，占30%～50%[4]，多发生在围生期，通过HBV阳性母亲的血液和体液传播。母亲的HBVDNA水平与新生儿感染HBV风险密切相关：HBeAg阳性、HBVDNA高水平母亲的新生儿更易发生母婴传播[5]。成人主要经血液和性接触传播。有注射毒品史、应用免疫抑制剂治疗的患者，既往有输血史、接受血液透析的患者，HCV感染者、HIV感染者、HBsAg阳性者的家庭成员、有接触血液或体液职业危险的卫生保健人员和公共安全工作人员、囚犯，以及未接种乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有较高的HBV感染风险[6]。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBVDNA筛查，采取安全注射措施，经输血或血液制品传播已较少发生。HBV也可经破损的皮肤或黏膜传播，如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙具等[6]。与HBV感染者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者、男男同性恋者，其感染HBV的危险性高[7]。
HBV不经呼吸道和消化道传播。因此，日常学习、工作或生活接触，如在同一办公室工作（包括共用计算机等）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播[8]。
实验室检查
1.HBV血清学检测
传统HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM。血清HBsAg可由cccDNA转录为mRNA翻译产生，也可由整合人宿主基因组的HBVDNA序列转录翻译而来，HBsAg阳性表示HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，阳性表示具备HBV免疫力，见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBcIgM阳性多见于急性乙型肝炎，慢性HBV感染急性发作多表现为低水平阳性；抗-HBc总抗体主要是抗-HBcIgG，只要感染过HBV，不论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。近年来，HBsAg定量检测已在临床中被广泛应用，其水平可反映疾病分期与疾病进展风险，也可用于指导重组人干扰素和聚乙二醇干扰素α（Peginterferonα，PegIFNα）治疗。
2.HBV病毒学检测
2.1
HBVDNA定量
主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。在抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答可显著控制肝硬化进展和降低肝细胞癌发生风险[53-54]。HBVDNA定量采用实时定量聚合酶链反应法，检测下限值因不同生产厂商的试剂而异。2.2
HBV基因分型
目前可鉴定出至少9种（A型至I型）HBV基因型和1种未定基因型（J型），一些基因型可分数种基因亚型。检测HBV基因型有助于预测干扰素疗效，判断疾病预后[55-58]。2.3
耐药突变株检测
HBV是一个高变异的病毒，在反转录复制过程中，因RNA聚合酶和反转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异，也可因抗病毒药物治疗诱导病毒变异，均可导致对抗病毒药物敏感性下降[59]。及时进行耐药突变株检测有助于临床医师判断耐药发生并尽早调整治疗方案。目前，临床常用的耐药检测方法包括反转录酶（Reversetranscriptase）区序列测定和线性探针反向杂交法（INNO-LIPA试剂盒）。3.HBV新型标志物检测
3.1
抗-HBc抗体定量
新型双抗原夹心法可定量检测血清抗-HBc水平。在自然史研究中，免疫清除期和再活动期患者抗-HBc定量水平显著高于免疫耐受期和低复制期[60-61]。HBeAg阳性CHB患者基线抗-HBc定量水平可预测PegIFNα和NAs的疗效[62-63]。此外，抗-HBc定量水平和ALT水平呈明显正相关；尤其在ALT正常患者，抗-HBc定量水平和肝脏组织学炎症坏死程度呈显著正相关[64]。3.2
HBVRNA定量
与肝细胞内cccDNA转录活性有关，在评估NAs停药后复发风险方面值得深入研究[65-66]。目前存在的局限性在于不同研究团队采用的检测方法不完全相同。3.3
乙型肝炎病毒核心相关抗原(HBcrAg)
是一种包含HBcAg、HBeAg、p22cr蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关，在区分疾病分期、预测PegIFNα和NAs抗病毒疗效，以及停药后复发、预测肝细胞癌发生风险等方面均有相关研究[67-70]。4.血清生物化学检测
4.1
ALT和AST
可在一定程度上反映肝细胞损伤程度，特别是长期病毒抑制患者ALT升高，应进一步分析评估原因[72]。4.2
总胆红素（TBil）
与胆红素生成、摄取、代谢和排泄有关，升高的主要原因为肝细胞损伤、肝内外胆管阻塞、胆红素代谢异常和溶血。肝衰竭患者TBil可μmol/L，或每天上升17.1μmol/L。
4.3
血清白蛋白
反映肝脏合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同时也受到营养状况等的影响。4.4
PT、PTA及INR
反映肝脏凝血因子合成功能，对判断疾病进展及预后有重要价值。4.5
血清γ-GT
正常人血清中γ-GT主要来自肝脏，酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎并肝内外胆汁淤积时可显著升高。4.6
血清碱性磷酸酶（ALP）
缺乏肝脏特异性，胆汁淤积刺激ALP合成，其升高的肝源性需通过γ-GT或ALP同工酶水平升高加以确认。临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展、预后和疗效评估。4.7
甲胎蛋白及其异质体L3
是诊断肝细胞癌的重要指标。应注意甲胎蛋白升高的幅度、动态变化，以及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析[73]。4.8
维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白
又名脱γ羧基凝血酶原（DCP），是诊断肝癌的另一个重要指标，可与甲胎蛋白互为补充[74]。肝纤维化无创诊断技术
1.ALT和血小板比率指数（APRI）评分
APRI是基于慢性HCV感染者数据研发的用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。计算公式：[AST／正常值上限（Upperlimitofnormal，ULN）×]/血小板计数（×/L），成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI1则排除肝硬化。但近期研究提示，该指数用于评估HBV相关肝纤维化程度的准确性较低[75-77]。2.肝纤维化4因子指数（FIB-4）
FIB-4是基于慢性HCV感染者数据研发的，用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。计算公式：年龄（岁）×AST（IU/L）/[血小板计数（×/L）×√ALT（IU/L）]，FIB-4≥3.25诊断肝纤维化和肝脏炎症分级Metavir评分≥F3，FIB-41.45排除Metavir评分≥F3。近期研究提示，慢性HBV感染者以FIB-4≥3.25诊断Metavir评分≥F3的特异度为97%[76]，30岁人群中FIB-4≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的阴性预测值高达96%[78]。3.其他指标
细胞外基质成分如透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白等均可反映肝纤维化发生情况，但尚缺乏可供临床应用的统一诊断界值。γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值[γGlutamyltranspeptidasetoplateletratio，GPR；γ-GT/ULN/血小板计数（×/L）×]、红细胞体积分布宽度-血小板比值[Redcelldistributionwidthtoplateletratio，RPR；红细胞体积分布宽度（%）/血小板计数（×/L）]均由常规检测指标组成，稳定的诊断界值仍待确定[79-80]。血清高尔基体蛋白73（Golgiglycoprotein，GP73）联合AST及γ-GT可反映中、重度肝脏炎症[81]。血清壳多糖酶3样蛋白1（Chitinase3-like1，CH3L1或YKL-40）可预测ALT正常或轻度升高患者的中、重度肝脏纤维化[82-83]。4.肝脏硬度值测定
肝脏硬度值测定包括瞬时弹性成像（Transientelastography，TE）、基于超声的声脉冲辐射力学（Acousticradiationforceimpulse，ARFI）和磁共振弹性成像（Magneticresonanceelastography，MRE）。ARFI包括点剪切波弹性成像（Pointshearwaveelastography，p-SWE）和二维剪切波弹性成像（2Dshearwaveelastography，2D-SWE）2种技术，ARFI、MRE技术仍然处于临床研究阶段。TE已在美国、欧洲和亚太等地区与国家获得批准应用，能够比较准确地识别进展性肝纤维化及早期肝硬化[84-85]，但测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积和重度脂肪变等多种因素影响，TE结果判读需结合患者ALT及胆红素水平等指标[86-88]。TE与其他血清学指标联合使用可提高诊断效能[84,89-91]。我国多中心研究建议乙型肝炎肝硬化诊断界值为21.3kPa（特异度为95%，阳性似然比为8.5），进展期肝纤维化诊断界值为12.4kPa（特异度为95%，阳性似然比为11.8），显著肝纤维化诊断界值为9.1kPa（特异度为95%，阳性似然比为6.4）；肝硬化排除界值为8.2kPa（敏感度为95%，阳性似然比为0.07），进展期肝纤维化排除界值为5.8kPa（敏感度为95%，阳性似然比为0.10）[92]。TE的临床应用指导参见《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识（年更新版）》[85]。
此次指南的更新，充分体现了我国CHB防治的创新成果
此次指南更新，在实验室检查中新增多个新的检测指标，也有老指标的新用法如HBsAg定量检测；同时推荐多个HBV新型标志物检测，如抗-HBc抗体定量、HBVRNA定量、乙型肝炎病毒核心相关抗原(HBcrAg)。其中，HBVRNA定量指出与肝细胞内cccDNA转录活性有关。关于血清生物化学检测，再次强调甲胎蛋白及其异质体L3是诊断肝细胞癌的重要指标，脱γ羧基凝血酶原（DCP），是诊断肝癌的另一个重要指标，可与甲胎蛋白互为补充。关于肝纤维化无创诊断技术，除了常用的FIB4、APRI、肝纤四项外，这次新推荐的指标是血清高尔基体蛋白73（Golgiglycoprotein，GP73）。血清高尔基体蛋白73联合AST及γ-GT可反映中、重度肝脏炎症。
此次指南的更新充分体现了慢性乙型肝炎防治的最新研究成果，如甲胎蛋白及其异质体L3、HBVRNA、高尔基体蛋白73、抗-HBc抗体定量、乙型肝炎病毒核心相关抗原(HBcrAg)等均是在国家科技重大专项支持下重点解决的临床急需的诊断项目，对我国乙型肝炎的防治具有重大意义。
往期回顾
腹腔镜胆囊切除术后的饮食调节
肝癌，选择开腹手术or腹腔镜手术？
为避免癌变以下几类胆囊结石（息肉）建议手术切除
疑似冠状病毒感染应对流程图
胆囊切除对身体到底有哪些影响？