肠道微生物群在慢性肝病发病和治疗中的作用
慢性肝病的死亡率呈指数级上升。肝脏通过门静脉与肠道紧密相连，暴露于肠道微生物群及其代谢产物穿过肠腔可能影响健康和患病的肝脏。肠道微生物群的调节可能是一个潜在的治疗靶点。Woodhouse等人使用包括“微生物组”、“肝”和“肝硬化”以及“非酒精性脂肪肝”、“脂肪性肝炎”、“酒精”和“原发性硬化性胆管炎”在内的搜索词进行PubMed搜索。相关文章也选自文章参考文献和ClinicalTrials.gov网站的评论。探讨慢性肝病患者肠道菌群的变化特点，评价肠道菌群调控对肝脏的影响。结果显示：在非酒精性脂肪肝、酒精相关性肝病和原发性硬化性胆管炎等慢性肝病中，细菌多样性降低，酒精敏感性降低，肠道菌群失调。肠道内的干扰可能导致免疫系统启动不足，从而导致免疫介导疾病的发生。此外，从患有代谢综合征的动物身上转移粪便可能会诱发健康动物的脂肪变性。肝硬化患者发展不良，小肠细菌过度生长和肠壁通透性增加，允许细菌易位和摄取内毒素诱导肝脏和全身炎症。通过饮食、益生菌或粪便微生物群移植来控制肠道菌群，促进“健康”细菌的生长，可以改善肠道菌群失调，改变预后。
胆汁酸循环的图示。肝硬化通过破坏自身肠道菌群改变胆汁酸稳态。肝硬化减少了有益的类群，例如，紫螺科、蔷薇科、Blautia和瘤胃球菌科，这些类群产生了SCFA，丁酸盐。丁酸盐的减少破坏了紧密连接的完整性，允许脂多糖从肠腔进入门静脉循环，在门静脉循环中作用于肝巨噬细胞，导致促炎性细胞因子的释放。肝硬化患者还拥有越来越多的致病细菌，如肠杆菌科，而肠杆菌科反过来产生更多的脂多糖，也上调炎症。肠道细菌表达的胆盐水解酶能解结合原代胆汁酸。其他表达7α-脱氢酶的细菌将其转化为次级胆汁酸。这些细菌在肝硬化时发生改变，减少了原发性胆汁酸到继发性胆汁酸的转化。肠腔产生的胆汁酸与FXR结合，产生FGF19，FGF19进入门静脉循环并与FGFR4结合，下调肝细胞内质网表达的CYP7A1。CYP7A1酶的下调减少了肝脏原代胆汁酸的产生，进一步促进了微生物群的破坏。
健康和肝硬化时细菌从肠腔到肝脏的运动。显示细菌在健康和肝硬化时从肠腔移动到肝脏。在健康肠道屏障中，完整性是由杯状细胞粘液、分泌性IgA、胆汁酸和紧密连接等多种因素共同维持的。这防止了细菌和内毒素通过门静脉从肠道到肝脏的不规则运动。在肝硬化中，肠道失调和细菌过度生长破坏了通常的保护机制，导致病理性细菌易位（通过跨和细胞旁途径）和内毒素摄取增加。这些产物到达肝脏和肠系膜淋巴结，激活免疫细胞并引起促炎性细胞因子释放（如TNF-α和IL-8）。血液循环中性粒细胞响应于肝脏巨噬细胞（Kupffer细胞）释放的全身TNF-α和IL-8而响应于内毒素暴露（通过巨噬细胞上的TLR4受体）去颗粒作用。这些中性粒细胞释放多种颗粒，包括乳铁蛋白、髓过氧化物酶和ROS进入循环，从而导致全身炎症反应。中性粒细胞也会像组织巨噬细胞一样吞噬任何循环细菌。
北美医学教育基金会（北京爱博思医疗）
项目负责人：赵经理
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