一、慢性乙型肝炎流行情况
据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾感染过乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4亿人为慢性HBV感染者[1]，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌[2]。我国在年开展的全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国现有慢性HBV感染者约万人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约万例[3]。慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)的发病机制尚未完全阐明,目前认为宿主免疫功能的低下/紊乱是导致乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)不能有效的清除、肝脏慢性炎症的重要原因[4]。大多数观点认为:HBV感染后,树突状细胞(dendriticcells,DCs)的表型不成熟和功能缺失、调节性T细胞(regulateryTcell,Treg)增多、肝脏微环境自然杀伤细胞(naturalkillercells,NK)、自然杀伤T细胞(naturalkillerTcells,NKT)、库普弗细胞(Kupfercells,KC)]等因素导致HBV特异性T细胞耗竭(CTL)和应答低下/无效,导致宿主对HBV的免疫耐受[5-6];辅助性T细胞1(Th1细胞)/Th2细胞比例以及分泌的细胞因子比例失衡导致宿主免疫系统不能产生足量的CTL和Th1型细胞因子杀伤破坏病毒感染的靶细胞和抑制病毒的复制及表达,使病毒不能及时清除[7];此外大量非特异性淋巴细胞的肝内浸润致肝内炎症、肝细胞坏死,甚至肝纤维化,最终导致HBV的慢性持续性感染[8]。免疫治疗通过调节免疫功能,打破机体的免疫耐受状态,或增强机体免疫功能以清除HBV。
二、中医药的治疗慢性肝炎的免疫学机制
以整体观和辨证论治为基本特点的中医学在乙肝肝硬化的治疗中具有丰富的经验和长足的优势。但由于疾病的复杂性及中医药处方的灵活性，许多有效的中药处方用药有较大差异。中医药可以通过促进树突状细胞成熟和功能恢复和调节自然杀伤细胞/自然杀伤T细胞、肝脏巨噬细胞、T细胞功能等四个方面阐述中医药治疗慢性乙型肝炎的作用机制。中医药在我国乙型肝炎的防治中发挥着不可替代的作用,其辨证论治的个体化治疗与CHB个体化的免疫发病机制非常契合,大量研究[9,10]证实中医药在抗肝脏炎症、抗肝纤维化等方面有明显优势。中医药调控免疫是治疗CHB的优势环节,对CHB的免疫调节是多层次、多靶点、多途径的。
促进DCs成熟和功能恢复，调节NK和NKT功能调节巨噬细胞的功能双向调节免疫功能调节T淋巴细胞免疫功能中医药对肝病的治疗是通过多靶位、多系统的发挥作用,包括辅助抗病毒、改善患者临床症状、恢复肝功能,调节免疫功能,阻断和逆转肝纤维化等,因此中医药治疗肝病可收到“一举多得”的效用[11]。中医学强调整体观和辨证论治的个体治疗方法与医学免疫学强调内外平衡、整体协调、个体化等观点异曲同。
三、中医方剂在治疗的慢性肝炎及肝硬化、肝纤维化的情况
治疗慢性乙肝主要环节是:(1)抗病毒;(2)保护肝细胞;(3)调节免疫;(4)阻止肝纤维化,其中的关键是抗病毒。中医中药治疗慢性乙肝及其相关性疾病已有不少报道,并在多个环节显示不同的疗效,如王炳坤[12]等用肝康散(蚂蚁、生黄芪、柴胡、生山楂、鸡内金、生首乌、女贞子、生大黄、蚤休、参三七),每次5g口服,每日2次,并联合拉米夫定等保肝支持疗法;并以拉米夫定治疗为对照(40例),治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者,疗程均为6个月,结果治疗组HBVDNA转阴率为64.3%,HBeAg转阴率为66.7%,HBeAb转阳率为42.9%,与对照组比较差异均有统计学意义(P0.01)。张友祥等[13]应用拉米夫定与补肾冲剂(主要成分为巴戟天、枸杞子、丹参、虎杖等8味中药,由上海中医院制剂室提供,每包10g,批号:沪卫药剂N(93)-(曙光)。联合1组29例:补肾冲剂20g,每日2次口服,共26周,联用拉米夫定mg,每天1次口服共52周;联合2组31例:补肾冲剂20g,每日2次口服,共52周,联用拉米夫定mg,每天1次口服共52周。对照组28例单用拉米夫定,治疗结束时对照组和治疗组HBVDNA转阴率分别为75.0%和93.5%;HBeAg转阴率分别为17.8%和22.6%,12个月后两组HBV变异率分别为25.0%和3.2%(P0.05)。蔡晓明[14]设对照组(32例)服用拉米夫定,治疗组(32例)服用拉米夫定加叶下珠片(由叶下珠0g及淀粉47.5g制成,大理白族自治州中药制药有限公司生产),每次5片,每日3次,疗程均为6个月。6个月后治疗组和对照组HBVDNA转阴率为87.5%和78.1%,HBeAg转阴率为56.3%和28.1%,HBeAb转阳率为37.5%和15.6%。盖欣等[15]研究表明,叶下珠片可以作为拉米夫定耐药的乙型肝炎治疗的用药选择,其作用机制可能是通过提高机体的细胞免疫功能,改善体液免疫功能,特别是提高红细胞免疫黏附功能,从而促进乙肝病毒的消除。
慢性肝炎与中医多个脏腑有关[16]。脏腑虚损,功能失调为其主要病理机制。虽说脾胃为气血生化之源,但肾为先天之本,“补脾不如补肾”乃“补火生土”之义,诚如前人所谓“肾气若壮,丹田火经上蒸脾土,脾土温和,中焦自治”;“命门火旺,则蒸糟粕而化精微”;“肾阳充旺,脾土健运,自无寒湿诸症”。因此,慢性肝炎的治疗当首重补肾为主,兼顾他脏,不能拘于中医补肝、疏肝、清肝、泻肝等法。以王灵台教授的补肾法为主治疗慢性乙型肝炎,不仅仅是因证施治,有是证用是药,而是强调顺应调节,从根本上掌握病机,并认识其发展规律,把“见证而治”和“先证而治”二者有机结合,对疾病的发展进行有效的干预,既体现了中医学辨证求本、未病防病、既病防变的原则,也突显了中医药在治疗肝病中的特色和优势。
一贯煎是临床治疗肝肾阴虚型慢性乙型肝炎常用方剂之一[17]，具有很好的治疗效果，具有改善肝功能、抑制病毒复制和减轻临床症状,其作用机制之一是调节TNF-α信号通路相关蛋白的表达，从而有效减轻炎症反应，达到保肝、降酶的目的。
目前约有半数以上的慢性乙型肝炎有肝纤维化的发生,如不进行有效的抗纤维化治疗,最终约有25%～40%患者发展成肝硬化,甚至肝癌[18-20]。无症状HBV携带目前不主张进行抗病毒及其他治疗。但有部分病例的病情隐匿发展,最终发展为肝纤维化。因此,对HBV携带者,在密切医学观察的同时,早期有效干预对减轻炎症活动,阻断或延缓肝纤维化的发展具有重要意义。国内对于HBV携带者的干预治疗尚鲜有报道。祖国医学认为柴胡、黄芩、半夏、生姜疏解少阳半表之邪;人参、大枣、炙甘草益气扶正。所以小柴胡汤扶正祛邪,攻补兼施,有利于免疫状态低下或紊乱的患者趋向正常及机体对HBV的清除。本研究通过对血清中的HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN等判定肝纤维化的有效指标测定,小柴胡汤可显著降低肝纤维化指标,小柴胡汤治疗的患者肝脏炎症活动度和纤维化程度均有较明显的改善,表明其能减轻甚至逆转肝纤维化,对乙肝病毒标志物及HBV-DNA也显示有明显抑制作用。大黄蛰虫丸是传统抗肝纤维化的中药复方制剂,已临床证明该药具有明显的抗肝纤维化作用[21]。本研究以用此药治疗为对照,研究表明小柴胡汤具有抗炎、抗肝纤维化和抗病毒使用安全等优点[22]。
小柴胡汤可使免疫激活,增强机体免疫功能,小柴胡汤对应激负荷小白鼠免疫机能的影响,是通过活化因子对巨噬细胞起作用[23]。研究表明:由应激负荷引起的小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能低下,可用小柴胡汤而得到恢复[24]。小柴胡汤能清除血中免疫复合物[25]。已知小柴胡汤有糖皮质激素样作用[26],当与细胞膜结合并进入细胞核内时,形成m-RNA,刺激某种蛋白质的合成。激活其生理活性。这种蛋白质称为脂皮质素(Lipooritn)。它通过干扰磷脂酶A2活性而抑制花生四烯酸的释放。从而抑制由后者代谢所引起的炎症反应。作用豚鼠及大鼠腹腔渗出液中的巨噬细胞研究脂皮质素类物质的产生是否影响小柴胡汤的抗炎作用。
四、中药治疗慢性肝炎情况
抑制和清除HBV。HBV表而抗原(HBsAg)组成HBV的外膜，抑制HBsAg可破坏病毒的包膜。郑民实等[27]先后对多种中草药的水和乙醇提取物进行了抗乙肝病毒表而抗原的筛选，结果具有较强抑制作用的有90余种，如贯众、黄芪、胡黄连、黄药子、钩藤、桑寄生、黄柏、石榴皮、云实、酸浆、地耳草、大黄、地榆、南蛇、吴茱萸、橄榄、荔枝核、虎杖、知母、爬山虎、苏木、马齿苋、丹参、皂荚、黄连、青风藤、杜仲、黎芦等。范涛等[28]研究证实以黄芪为主要成分的复方黄芪浸膏水提取液对HBsAg和HBeAg抑制效率较高，对HBV-DNA无明显抑制，该药可能作用于病毒的转录、翻译和蛋自质介成等环节或自接与病毒蛋自质结介。纪家宁[29]用灵芝、一叶荻、绞股蓝等中草药提取制成灵珠健肝片，观察其对乙型肝炎的临床效果，疗效满意，乙肝病毒复制指标HBeAg的转阴率为45.2%,HBsAg的转阴率为23.6%,均高于对照组。李文等[30]对种中草药与13种制剂进行体外抑制HBV-DNA实验，显示贯众、佩兰、荔枝核、珍珠菜、黄柏、获等、大黄、丹参、大活血和犁头草等为高效药物，茵陈蒿汤与小承气汤为高效制剂。蒋锡源[31]对50种治疗肝炎的中草药与制剂进行比较实验，显示板蓝根、虎杖、田基黄、大黄、茵陈、栀子6味中草药及含上述药物成分的5种注射液有显著抑制HBV抗原和HBV-DNA作用,其所含化学单体成分如大黄酚(chrysophanol)}靛普等具显著抑制作用。岩黄连的有效成分为岩黄连总碱，含量高达38%。实验表明岩黄连能增进小鼠巨噬细胞吞噬功能，对甲、乙、丙肝病毒均有小同程度的抑制作用，并能较快产生抗体，故能通过清除肝细胞内病毒，达到退黄的目的。
抗肝纤维化作用。乙型肝炎病毒可导致肝脏实质损伤、肝细胞坏死、炎症，并且继发肝纤维化。抗肝纤维化是乙型肝炎治疗中的重要环节。中药可通过保肝(如茵陈、当归、丹皮、芍药等)、消除炎症(如连翘、败酱草、板蓝根、杭菊花、黄连、芍药、虎杖等)、抑制免疫反应(如甘草、黄芩、鸡血藤、红花、丹参等)而起抗纤维化作用。此外，肝纤维化主要决定于胶原合成、沉积、降解和吸收的动态平衡，因此抑制胶原合成沉积，促使其降解和吸收成为治疗的重点。贾道全等[32]应用甘草甜素治疗慢性肝炎60例，并研究其抗纤维化作用，结果表明:应用甘草甜素3个月，血清PP较治疗前明显下降(P0.05)治疗6个月时LN、HA几型胶原水平也明显下降(P0.05)。
五、中医药治疗慢性肝炎的展望
中医药在治疗慢性肝炎，肝硬化、肝纤维化等方面取得长足进步并积累了丰富的经验，为我们治疗肝炎、肝病提供了了全新的视角，给深受肝病困扰的人类一线希望，并提高他们的生存质量。但是没有从抗乙肝病毒方面取得突破性的进展，只是起辅助作用，真正发挥抗病毒作用的还是西药。中医药治疗慢性肝炎方面没有标准或者规范化的治疗方案，治疗方法千变万化，根据自己的经验和理论各自为政。不利于大规模治疗慢性肝病，不能完全发挥中医药优势。加快给慢性肝炎病情发展的各个阶段建立标准方案，进行标准化治疗，采用辨病和辨证相结合的整体思维方法，在原有方剂和中药研究的基础上，筛选出抗病毒复制的并杀灭病毒的方剂和中药，或者采用中西医结合的方法，并建立标准，对我们治疗肝病，减轻患者的病痛才能发挥更大的作用。这是我们应该研究和探索的归宿。
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